Экологический портал

Это интересно!
Почему важно вступить в группу!
Наш опрос
Как вы связаны экологией ?
Работаю экологом.
Учусь в институте на эколога.
Изучаю экологию в школе.
Участвую в олимпиаде по экологии.
Просто увлекаюсь экологией.
Никак не связан с экологией.

Популярное
» return_links(); ?>
Сейчас на сайте:
Пользователей: 0
Отсутствуют.
Роботов: 1
Yandex
Гостей: 21
Всех: 22
Именниников сегодня нет

Жизненный цикл медиаторов нервной системы

 статья, Экологические статьи  10-06-2009, 08:31  KAMAZ
Жизненный цикл медиаторов нервной системы
    Жизненный цикл медиаторов нервной системы включает
следующие «стандарные» стадии: синтез, загрузку в везику-
лы и транспорт в пресинаптическое окончание; выделение в
синаптическую щель; связывание с рецептором на постсинап-
тической мембране; инактивацию.
    Образование медиатора часто происходит непосредственно в
пресинаптическом окончании. Это возможно тогда, когда про-
цесс синтеза является химически относительно простым (осу-
ществляется в 1—2 стадии) и не требует каких-либо труднодос-
тупных предшественников. Если эти условия не выполняют-
ся, образование медиатора идет в теле нейрона (рис. 3.18). Это
наиболее характерно для пептидных медиаторов, возникаю-
щих в результате «вырезания» из более крупных белковых
молекул.
    С синтезом каждого конкретного медиатора связаны спе-
цифические ферменты, осуществляющие соответствующие
реакции. От их количества и активности в конечном счете за-
висит активность медиаторной системы. Другой важный фак-
тор — наличие молекул-предшественниц. В этом случае дефи-
цит медиаторов, образуемых из незаменимых веществ (тех,
которые можно получить только с едой), может иметь пище-
вое происхождение.
    Синтезированные в теле нейрона молекулы медиатора пе-
реносятся сначала в ЭПС, а затем в комплекс Гольджи, кото-
рый обеспечивает экзоцитоз медиаторов, предварительно упа-
ковывая их в мембранные пузырьки-везикулы. Размер пу-
зырьков и количество в них молекул медиатора стабильны в
каждом конкретном нейроне.
   
    Образовавшиеся везикулы переносятся в пресинаптиче-
ские окончания. Ключевую роль в этом процессе играют на-
правляющие микротрубочки. Пузырьки с медиатором дви-
жутся по этим «рельсам» с помощью механизмов, сходных с
работой сократимых мышечных белков. Скорость такого
транспорта довольно велика — до нескольких см/ч.
    В случае, когда медиатор синтезируется сразу в пресинапти-
ческом окончании, комплекс Гольджи способен формировать
пустые везикулы, которые аналогичным образом переносятся
по аксону. Заполнение таких пузырьков медиатором осуществ-
ляется непосредственно в пресинаптическом окончании (за счет
работы специальных молекулярных насосов (рис. 3.18, б)).
    Везикулы — это не только удобная форма транспорта ве-
ществ, но и способ упорядочить, сделать количественно ста-
бильным выброс медиатора в синаптическую щель. Число
скапливающихся в пресинаптическом окончании везикул из-
меряется десятками тысяч, что также стабилизирует процес-
сы передачи сигналов; истощение запасов медиатора даже при
интенсивном проведении информации происходит весьма ред-
ко (обычно на фоне действия специальных фармакологиче-
ских агентов).
    Каждый нейрон производит только один основной меди-
атор (ацетилхолин, дофамин и т. п.). Однако нередко можно
обнаружить присутствие в пресинаптическом окончании и
других веществ, способных к передаче нервных сигналов. Это
комедиаторы (например, пептиды); они обнаруживаются в
очень небольших количествах и обычно находятся в везику-
лах, отличающихся по форме и размеру от пузырьков с основ-
ным медиатором.
    Выброс содержимого везикул запускается в момент прихо-
да в пресинаптическое окончание потенциала действия и ре-
ализуется в несколько этапов. Первый из них заключается в от-
крытии потенциал-зависимых Са2+-каналов, которые располо-
жены на «внешней» мембране пресинаптического окончания и
открываются при его деполяризации в момент прихода ПД
(рис. 3.19). В результате наблюдается вход в клетку определен-
ной порции ионов Са2+, и их содержание внутри окончания воз-
растает в 10—100 раз. Чем выше концентрация Са2+ во внеш-
ней среде, тем больше число вошедших ионов; через эти же ка-
налы способны проникать ионы Mg2+, конкурируя с кальцием.
Следовательно, появление в межклеточной среде магния умень-
шает итоговое число вошедшего в окончание кальция.
    Основное назначение ионов Са2+ в пресинаптическом окон-
чании — это воздействие на сложный белковый комплекс,
встроенный в мембрану везикул. Этот комплекс включает бел-
ки, ответственные за фиксацию пузырька в цитоплазме и за
его контакт с пресинаптической мембраной. Под действием
Са2+ (для этого нужно четыре иона) везикула приходит в дви-
жение. Достигая пресинаптической мембраны, пузырек «сли-
пается» с ней, в результате чего медиатор попадает в синапти-
ческую щель. Весь этот процесс протекает очень быстро —
в течение 1—5 мс, а примерно через 10 с можно наблюдать
процесс восстановления везикул: они отделяются от мембраны
и возвращаются в пресинаптическое окончание. В дальнейшем
эти пустые пузырьки могут быть вновь заполнены медиатором.
    Запустить выброс содержимого везикул чрезвычайно важ-
но, но не менее важно быстро остановить этот процесс. Только
в этом случае возможно точное соответствие между числом
пришедших в пресинаптическое окончание ПД и количест-
вом выделившегося медиатора. Функцию остановки выброса
выполняют особые молекулярные насосы, удаляющие ионы
Са2+ из цитоплазмы окончания. Такие насосы находятся на
мембранах каналов ЭПС и митохондрий. Перенося кальций
внутрь этих органоидов, они прекращают его действие на ве-
зикулы.

    Отравление Са2+-насосов ведет к гиперактивности синапса,
продолжающейся до полного истощения запасов медиатора.
Аналогичное действие оказывают токсины, блокирующие по-
тенциал-зависимые Са2+-каналы в открытом положении.
    Токсин ботулиновой бактерии (ботулотоксин) известен как
соединение, вызывающее тяжелейшие пищевые отравления.
Проникая в синапс, он блокирует белки, отвечающие за кон-
такт везикулы с пресинаптической мембраной, в результате
чего прекращается всякая передача нервного сигнала, разви-
ваются параличи.
    Попав в синаптическую щель, медиатор менее чем за 1 мс
вступает во взаимодействие с пресинаптической мембраной,
соединяясь с встроенными в нее специализированными белко-
выми рецепторами. Пространственная организация рецепто-
ра предусматривает существование у него активного центра —
углубления в белковом клубке, имеющего определенную форму
и распределение зарядов. Ему строго соответствует простран-
ственная конфигурация медиатора и распределение зарядов
на его молекуле. В результате активный центр рецептора и
медиатор способны формировать комплекс. Непосредствен-
ным следствием этого является возбуждение рецептора, а за-
тем — развитие постсинаптических потенциалов и запуск ПД.
    Выделяют два типа рецепторов — ионотропные и метабо-
тропные.
    Возбуждение метаботропного рецептора выражается в
изменении внутриклеточного метаболизма, т. е. течения био-
химических реакций. С внутренней стороны мембраны к та-
кому рецептору присоединен целый ряд других белков, вы-
полняющих ферментативные и частью передающие («посред-
нические») функции (рис. 3.20). Белки-посредники относятся
к G-белкам. Под влиянием возбужденного рецептора G-белок
воздействует на белок-фермент, обычно переводя его в «рабо-
чее» состояние. В результате запускается химическая реак-
ция: молекула-предшественник превращается в сигнальную
молекулу — вторичный посредник.

    Вторичные посредники — это мелкие, способные к быстро-
му перемещению молекулы или ионы, передающие сигнал
внутри клетки. Этим они отличаются от «первичных посред-
ников» — медиаторов и гормонов, передающих информацию
от клетки к клетке. Наиболее известным вторичным посредни-
ком является цАМФ (циклическая аденозинмонофосфорная
кислота), образуемая из АТФ с помощью фермента аденилат-
циклазы. Похожа на него цГМФ (гуанозинмонофосфорная
кислота). Другими важнейшими вторичными посредниками
являются инозитолтрифосфат и диацилглицерол, образуе-
мые из компонентов клеточной мембраны под действием фер-
мента фосфолипазы С. Чрезвычайно велика роль Са2+, входя-
щего в клетку снаружи через ионные каналы или высвобож-
дающегося из особых мест хранения внутри клетки («депо»
кальция). В последнее время много внимания уделяется вто-
ричному посреднику N0 (оксиду азота), который способен пе-
редавать сигнал не только внутри клетки, но и между клетка-
ми, легко преодолевая мембрану, в том числе от постсинапти-
ческого нейрона к пресинаптическому.
    Заключительный шаг в проведении химического сигнала —
воздействие вторичного посредника на хемочувствительный
ионный канал. Это воздействие протекает либо непосредствен-
но, либо через дополнительные промежуточные звенья (фер-
менты). В любом случае происходит открытие ионного канала
и развитие ВПСП либо ТПСП. Продолжительность и амплиту-
да их первой фазы будет определяться количеством вторично-
го посредника, которое зависит от количества выделившегося
медиатора и длительности его взаимодействия с рецептором.
    Таким образом, механизм передачи нервного стимула, ис-
пользуемый метаботропными рецепторами, включает в себя
несколько последовательных этапов. На каждом из них воз-
можна регуляция (ослабление либо усиление) сигнала, что де-
лает реакцию постсинаптическои клетки более гибкой и адап-
тированной к текущим условиям. Вместе с тем это же при-
водит к замедлению процесса передачи информации. Вот
почему в ходе эволюции возникла потребность в более быст-
ром пути проведения сигналов, в результате чего появились
ионотропные рецепторы.
    В случае ионотропного рецептора чувствительная молекула
содержит не только активный центр для связывания медиато-
ра, но также ионный канал (рис. 3.21). Воздействие «первич-
ного посредника» на рецептор приводит к быстрому открыва-
нию канала и развитию постсинаптического потенциала.
   
   
    Инактивация — заключительный этап жизненного цикла
медиатора. Смысл этой стадии состоит в прекращении его дей-
ствия на рецептор (прерывание передачи сигнала). Процессы
инактивации медиатора реализуются при участии специали-
зированных ферментов и транспортных белков (рис. 3.22).
В более простом случае инактивация осуществляется пря-
мо в синаптической щели, когда фермент 2 быстро разрушает
все свободно «плавающие» молекулы медиатора. Кроме этого,
медиатор может быть удален с активных центров постсинап-
тических рецепторов 1 еще двумя способами: путем обратного
всасывания в пресинаптическое окончание, которое осуществ-
ляется особыми белками-насосами 3 и путем всасывания в
глиальные клетки, которое также происходит за счет деятель-
ности белков-насосов 5.
    В случае переноса внутрь глиальных клеток медиатор раз-
рушается специализированным ферментом.
В случае возврата в пресинаптическое окончание {«обрат-
ный захват») он также может быть разрушен, но может и по-
вторно «загружаться» в пустые везикулы 4. Это позволяет
наиболее экономно расходовать те медиаторы, синтез которых
связан с определенными проблемами (недостаток предшест-
венника, длинная цепочка реакций).
    Скорость процесса инактивации определяет общее время
воздействия медиатора на рецептор, от которого в конечном
итоге зависит амплитуда постсинаптических потенциалов, за-
пуск ПД и продолжение проведения сигнала по нейронной се-
ти. При повреждении элементов системы инактивации наблю-
дается значительное увеличение эффективности синаптиче-
ской передачи, так как выделившийся медиатор существенно
дольше воздействует на рецепторы и амплитуда ВПСП либо
ТПСП заметно возрастает.
    Вещества, влияющие на различные этапы жизненного
цикла медиаторов
, имеют огромное значение для жизни че-
ловека. Именно они образуют группу психотропных препа-
ратов — соединений, влияющих на различные аспекты
деятельности мозга: общий уровень активности, память, эмо-
циональные переживания. При этом наиболее часто использу-
ются вещества, изменяющие взаимодействие рецептора и ме-
диатора, а также влияющие на хемочувствительные ионные
каналы.
    При введении молекул, сходных по структуре с медиато-
ром, наблюдается их соединение с активными центрами соот-
ветствующих рецепторов и последующее возбуждение рецеп-
торов (рис. 3.23). Медиатор 1 присоединяется к рецептору 2,
что приводит к воздействию на ионный канал 3 (направление
воздействия отмечено стрелкой; рис. 3.23, а); агонист 4 присо-
единяется к рецептору, что также приводит к передаче сигна-
ла на ионный канал (рис. 3.23, б); конкурентный антагонист 5
не позволяет медиатору соединиться с рецептором (отмечено
перечеркнутой стрелкой; рис. 3.23, в); неконкурентный анта-
гонист 6 блокирует ионный канал, что также не позволяет
развиться эффектам медиатора (отмечено перечеркнутой
стрелкой; рис. 3.23, г). В результате эффект применяемого
препарата оказывается аналогичен действию самого медиато-
ра. Вещества такого рода называют агонистами медиатора,
их влияние на синапс нередко оказывается очень длительным
и эффективным. Это объясняется тем, что прочность связыва-
ния агониста с рецепторами нередко больше, чем у медиатора,
а системы инактивации не способны быстро опознать агонист
и убрать его из синаптической щели.

    В более сложном случае вводимые молекулы лишь частич-
но похожи на медиатор. Тогда, соединяясь с активными цент-
рами рецепторов, они будут их занимать (прекращать к ним
доступ медиатора; конкурировать с ним), но не будут возбуж-
дать рецептор. В результате эффект применяемого препарата
будет противоположен действию медиатора. Вещества такого
рода называют конкурентными антагонистами медиатора.
Существует также понятие неконкурентного антагониста
(вводимый препарат мешает работе медиатора, блокируя хе-
мочувствительные ионные каналы).
    Часть агонистов и антагонистов медиаторов являются ве-
ществами природного происхождения. Их существование —
результат длительных эволюционных процессов, в ходе кото-
рых одни живые организмы (особенно растения) «изобретали»
вещества, защищающие их от поедания другими организма-
ми. Природными психотропными препаратами являются так-
же яды животных-охотников (змеи, пауки).
    Вторая часть агонистов и антагонистов — синтетические
соединения, создаваемые человеком. В ходе их разработки хи-
микам и фармакологам приходится учитывать целый ряд тре-
бований. Во-первых, в структуре такого вещества должен при-
сутствовать «ключевой» участок, соответствующий молекуле
медиатора. Во-вторых, такой препарат должен быть устойчив
к действию систем инактивации. В-третьих, он должен прони-
кать через барьеры организма — гематоэнцефалический и же-
лательно кишечный. Только в этом случае можно достичь
мозга при системном введении — в виде таблетки либо инъек-
ции. В настоящее время агонисты и антагонисты медиаторов
(а также соединения, влияющие на синаптическую передачу
другими путями) широко применяются в клинике. Вместе с
тем в больших дозах многие из них являются наркотиками и
ядами, что также свидетельствует о необходимости их серьез-
ного изучения.
загрузка...

Информация

Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии в данной новости.