Экологический портал

Это интересно!
Почему важно вступить в группу!
Наш опрос
Как вы связаны экологией ?
Работаю экологом.
Учусь в институте на эколога.
Изучаю экологию в школе.
Участвую в олимпиаде по экологии.
Просто увлекаюсь экологией.
Никак не связан с экологией.

Популярное
» return_links(); ?>
Сейчас на сайте:
Пользователей: 0
Отсутствуют.
Роботов: 0
Отсутствуют.
Гостей: 10
Всех: 10
Именниников сегодня нет

Дофрамин

 статья, Экологические статьи  10-06-2009, 08:56  KAMAZ
Дофрамин
    Дофамин относится к катехоламинам. Дофаминергиче-
ские нейроны встречаются в трех отделах головного мозга:
черной субстанции (ее компактной части), покрышке среднего
мозга и в различных ядрах гипоталамуса (рис. 3.30). В пери-
ферической нервной системе его практически нет.
    Нейроны черной субстанции направляют аксоны к конеч-
ному мозгу, где образуются синапсы на клетках полосатого те-
ла (скорлупа и хвостатое ядро, относящиеся к базальным
ганглиям). Функция этих проекций состоит в поддержании
общего уровня двигательной активности, обеспечении точнос-
ти выполнения моторных программ, устранении непроизволь-
ных движений. В случае дегенерации черной субстанции раз-
вивается заболевание — паркинсонизм. Его основные симпто-
мы состоят в затрудненном запуске движений (акинезия),
патологически усиленном мышечном тонусе (ригидность),
дрожании пальцев и головы (тремор). На начальной стадии
заболевания преобладает один из симптомов; позже они ком-
бинируются, образуя характерный комплекс двигательных
нарушений.
   
    Болезнь обычно прогрессирует в течение 10—20 и более
лет. Причины дегенерации могут быть различными: генети-
ческие аномалии, образование токсических продуктов окис-
ления дофамина, нарушение функции нейроглии и др. Из-
вестно, что риск развития паркинсонизма увеличивается с
возрастом, а также в результате различных экстремальных
воздействий на ЦНС (механические удары, отравления, кли-
ническая смерть).
    Препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, не
устраняют его причин, а лишь облегчают тяжесть состояния,
ослабляют симптоматику. Они делятся на две группы. К пер-
вой относятся антагонисты центральных никотиновых и мус-
кариновых рецепторов (например, циклодол и акинетон).
Снижая активность ацетилхолинергических интернейронов
полосатого тела, они способны значительно ослабить тремор.
    Вторая группа препаратов — это L-ДОФА (L-диоксифени-
лаланин) и его производные (табл. 3.2).
      
    L-ДОФА является непосредственным предшественником
дофамина в цепочке синтеза катехоламинов, а также хорошо
проходит гематоэнцефалический барьер. Превращаясь в дофа-
мин непосредственно в базальных ганглиях, он восполняет не-
достаток медиатора, возникший в результате дегенерации
черной субстанции. Влияние препарата распространяется пре-
имущественно на симптомы ригидности и акинезии.
    Проекции нейронов покрышки направляются к корковым
областям, обонятельной (древней) коре, гиппокампу, ассоци-
ативной лобной, премоторной, моторной, зрительной коре,
часть аксонов контактирует с ядрами миндалины. Существо-
вание этой системы позволяет на структурном уровне подтвер-
дить участие дофамина в поддержании не только общего уров-
ня бодрствования мозга, но и тонуса высших центров, связан-
ных с сенсорным восприятием, управлением движениями,
памятью, эмоциями.
    Дофаминергические нейроны гипоталамуса обладают ко-
роткими аксонами; они формируют три вида проекций: к суб-
таламическим ядрам, нейроэндокринным зонам и потребност-
но-мотивационным центрам гипоталамуса.
    В первом случае речь идет о регуляции общей интенсив-
ности локомоции (т. е. ритмических движений, связанных с
перемещениями в пространстве). Именно субталамические
ядра отдают команду о начале локомоции, ее ускорении, пере-
ходе с шага на бег.
    Второй тип проекций подразумевает влияние на уровень
активности нейроэндокринных ядер самого гипоталамуса, а
также гипофиза. Примером может служить тормозящее влия-
ние дофамина на секрецию гормона пролактина.
    Третий тип проекций отвечает за тормозящее влияние до-
фамина на различные биологически значимые потребности:
пищевую, половую, оборонительную. Параллельно могут воз-
никать положительные эмоциональные переживания (дейст-
вие на центр положительного подкрепления гипоталамуса).
    Несмотря на многообразие эффектов (рис. 3.31), наиболее
очевидной задачей дофаминергической системы является ре-
гуляция двигательных функций. Управление возможно на
уровне коры (ассоциативной и моторной), базальных гангли-
ев, субталамуса. В продолговатом мозге одна из врожденных
моторных реакций — рвотный рефлекс также находится под
контролем этой медиаторной системы. Эмоции, возникающие
при активации дофаминергических синапсов, часто связаны с
движениями: удовольствие, получаемое от танца и выполне-
ния сложного спортивного упражнения, чувство гибкости и
легкости, радость от снятия усталости.
   
    Синтез дофамина протекает так же, как и норадреналина,
но в дофаминергических нейронах цепочка химических пре-
вращений тирозина останавливается на одно звено раньше.
Далее происходит перенос медиатора в везикулы и выброс в
синаптическую щель по мере надобности. 
    В настоящее время обнаружено пять типов рецепторов к
дофамину; все они являются метаботропными и связаны с аде-
нилатциклазой. Наиболее распространены и важны первый и
второй типы, названные соответственно Бгрецепторы и D2-pe-
цепторы. D^-рецепторы составляют около 3/4 всех дофаминовых рецепторов, их действие реализуется через активацию адени-
латциклазы и рост синтеза цАМФ. У человека больше всего
Dj-рецепторов в полосатом теле; много их в бледном шаре,
миндалине, новой коре, гиппокампе. D1 -рецепторы примерно
в 10 раз чувствительнее к дофамину, чем О2-рецепторы.
Вместе с тем их блокада нейролептиками наступает при ис-
пользовании доз в 100—1000 раз больших, чем в случае D2-pe-
цепторов.
    D2-peu,enmopbi составляют около 1/5 всех дофаминовых ре-
цепторов. Их влияние реализуется через торможение адени-
латциклазы и снижение синтеза цАМФ. Больше всего D2-pe-
цепторов также в полосатом теле; далее следуют бледный
шар, миндалина, гиппокамп, таламус и новая кора. Несмотря
на меньшее количество, роль Б2-рецепторов в ЦНС очень важ-
на. Именно через них реализуется влияние большинства ней-
ролептиков. Описано взаимодействие Т>г- и В2-рецепторов:
стимуляция первых усиливает последствия специфической
активации вторых.
    Агонисты дофаминовых рецепторов не всегда проявляют
специфичность по отношению к Dr и Б2-типам. Таков апомор-
фин, используемый как препарат, вызывающий рвоту и при-
меняемый при пищевом отравлении (когда промывание же-
лудка провести невозможно), а также для выработки услов-
но-рефлекторной отрицательной реакции на алкоголь (при
лечении алкоголизма).
    Избирательный агонист Б2-рецепторов бромокриптин (си-
ноним — парлодел) применяется для подавления послеродо-
вой лактации. Предложен он и для использования при пар-
кинсонизме, а также для ослабления двигательных наруше-
ний, вызываемых нейролептиками.
    Первым нейролептиком стал аминазин (иначе — хлорпро-
мазин), открытый в начале 50-х годов. Применение нейролеп-
тиков позволяет контролировать самые сложные типы
психопатологии — психозы, часто сопряженные с опасностью
больного для окружающих и самого себя (сильное возбужде-
ние, в том числе маниакальное; агрессия, страхи, расстройст-
ва сознания), поэтому второе название нейролептиков — ан-
типсихотические препараты.
Аминазин и сходные с ним соединения относятся к хими-
ческой группе фенотиазинов и являются антагонистами дофа-
минергических и центральных норадренергических рецепто-
ров. В связи с этим, кроме ослабления психотических прояв-
лений, они вызывают также характерное снижение общего
уровня активности ЦНС: введение аминазина вызывает
уменьшение двигательной активности, эмоциональную ту-
пость (индифферентность), запоздалые реакции на внешние
стимулы, однако не наблюдается помрачения сознания и на-
рушения мышления. Большие дозы фенотиазинов создают
фон для развития дремотного состояния, они способны выз-
вать депрессию и двигательные расстройства, сходные с про-
явлениями паркинсонизма.
    Следующим шагом в поисках более избирательных нейро-
лептиков стало открытие бутирофенонов, представителем ко-
торых является галоперидол — специфический антагонист
Б2-рецепторов. Его избирательность позволяет эффективно
блокировать маниакальные состояния и острый бред, не вы-
зывая у больных состояния вялости и апатии. Вместе с тем
могут проявляться сходные с паркинсоническими двигатель-
ные расстройства, что требует соответствующей фармакологи-
ческой коррекции (например, с помощью циклодола).
    Существуют и другие группы нейролептиков, обладающие
более «мягким» действием. Выбор конкретного препарата за-
висит от тяжести патологии, ее остроты, необходимости хро-
нического или периодического применения, индивидуальной
переносимости.
    С данными о преимущественно дофаминергической приро-
де активности нейролептиков перекликаются и представле-
ния о важной роли данной медиаторной системы в развитии
    шизофрении: посмертный анализ мозга больных показывает
значительное увеличение связывания антагонистов дофамина
в различных структурах переднего мозга, что обусловлено по-
вышением плотности дофаминовых рецепторов D2 и D4.
Следовательно, происходящие при шизофрении изменения,
не затрагивая процессы синтеза и выброса дофамина, значи-
тельно (избыточно) повышают чувствительность к нему пост-
синаптической мембраны.
    Особую группу психотропных препаратов составляют ве-
щества, стимулирующие выброс дофамина из пресинаптиче-
ского окончания, в связи с чем уровень возбуждения ЦНС
усиливается, уменьшается чувство утомления и потребность в
сне, улучшается настроение, ощущается прилив сил. Все это
позволило отнести препараты данной группы к психомотор-
ным стимуляторам. Их наиболее известным представителем
является фенамин (сульфат амфетамина). Амфетамины уси-
ливают выброс не только дофамина, но и норадреналина, а
также ослабляют их обратный захват.
    Войдя в медицинскую практику в начале века, амфетами-
ны использовались для лечения ожирения (как средства, сни-
жающие аппетит) и нарколепсии (болезни, при которой чело-
век неконтролируемо засыпает). Во время Второй мировой
войны они широко применялись как стимуляторы. Сейчас ам-
фетамины используются в медицине редко, поскольку форми-
рование привыкания и зависимости возникает примерно через
2 месяца. Кроме того, по механизму действия они не устраня-
ют необходимости в отдыхе, а лишь позволяют использовать
резервные силы организма, что быстро ведет к физическому и
психическому истощению. Наконец, существует значитель-
ное количество побочных эффектов на уровне сердечно-сосу-
дистой и эндокринной систем.
    Более мягким действием по сравнению с амфетаминами
обладает психомоторный стимулятор сиднокарб, усиливаю-
щий деятельность в основном норадренергических структур
ЦНС; его используют при астенических состояниях, абсти-
нентных синдромах, задержках умственного развития у де-
тей, после травм и инфекций головного мозга. В настоящее
время он практически полностью заменил фенамин.
    Амфетамины же из разряда лекарств перешли в последние
десятилетия в разряд допингов и наркотических препаратов.
Первый всплеск употребления амфетаминов пришелся на 50-е
(Япония, Швеция) и 60-е (США) годы. Употребление амфета-
минов сначала вызывает ощущение физического благополу-
чия, уверенности в себе; по мере привыкания человек вынуж-
ден увеличивать и учащать приемы препарата, переходить от
таблеток к инъекциям, затем наблюдаются психотические
проявления (рост агрессивности, ощущение постоянной угро-
зы извне), все более усиливается абстинентный синдром
(синдром отмены). В случае отказа от приема длительность
только острого периода абстинентного синдрома может со-
ставлять 2—3 месяца, часто происходит переход к «тяже-
лым» наркотикам — морфину и героину.
Отдельной группой наркотических препаратов являются
метиловые амфетамины («экстази» и др.), по механизмам дей-
ствия более близкие к галлюциногенам (см. следующую
главу).
    Кокаин — алкалоид, содержащийся в листьях южноаме-
риканского кустарника Erythroxylon coca. Его ярко выражен-
ное влияние на нервную систему включает два компонента —
местноанестезирующий и центральный. Как местный анасте-
тик, кокаин применяется в практике отоларингологов при не-
больших операциях, не получая широкого распространения
из-за высокой токсичности. Используется он и при операциях
на роговице.
    В ЦНС кокаин функционирует как блокатор обратного за-
хвата дофамина, в результате чего его эффекты оказываются
сходными с эффектами амфетаминов. Еще в конце XIX века
в аптеках свободно продавались стимулирующие вина и тони-
ки из коки, однако в начале XX века за распространением
кокаина был установлен строгий контроль. Причиной этого
стали многочисленные случаи развития кокаиновой зависи-
мости. В 70-е годы на наркотическом рынке появился сравни-
тельно дешевый кокаин, производимый в Колумбии и ряде
других стран. Кроме того, была изобретена особо активная
форма кокаина, предназначенная для курения, — «крэк». Все
это привело к тому, что сегодня кокаин превратился в один из
самых опасных и распространенных наркотиков.
    Попадая в организм через дыхательные пути, кокаин вы-
зывает очень сильные и приятные ощущения, имеющие, од-
нако, небольшую длительность, т. е. по сравнению с амфета-
минами он действует сильнее, но более короткое время.
Влияние малых доз кокаина и амфетаминов сходно еще в
большей степени. В случае кокаина гораздо выше опасность
передозировки; более выражен психологический компонент
зависимости; менее ярок — физиологический. Амфетамины,
как и кокаин, истощают пресинаптические запасы дофами-
на: первые — усиливая выброс медиатора; второй — не давая
ему возвращаться в везикулы. В последнем случае значи-
тельная часть дофамина распадается прямо в синаптической
щели.
     В норме инактивация дофамина (рис. 3.32) осуществляет-
ся тем же способом, который описан для норадреналина (об-
ратный захват, а затем повторная загрузка в везикулы либо
разложение с помощью МАО). Отличие состоит в функции
пресинаптических рецепторов. В случае дофамина их включе-
ние тормозит активность синапса, т. е. уменьшает дальней-
ший выброс медиатора. Этот механизм позволяет нервным
клеткам экономно расходовать запасы дофамина, но подразу-
мевается, что чувствительность пре- и постсинаптических ре-
цепторов к дофамину тонко сбалансирована. Смещение этого
баланса, вероятно, является причиной некоторых видов ши-
зофрении, при которых пресинаптические рецепторы «опаз-
дывают» с торможением выброса медиатора, поэтому оказы-
вается полезным введение специфических агонистов преси-
наптических рецепторов (например, апоморфина в малых
дозах). С другой стороны, блокада пресинаптических рецепто-
ров галоперидолом может увеличивать активность дофами-
нергической передачи (особенно если на постсинаптической
мембране находится минимальное количество О2-рецеп-
торов).

загрузка...

Информация

Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии в данной новости.