Экологический портал

Это интересно!
Почему важно вступить в группу!
Наш опрос
Как вы связаны экологией ?
Работаю экологом.
Учусь в институте на эколога.
Изучаю экологию в школе.
Участвую в олимпиаде по экологии.
Просто увлекаюсь экологией.
Никак не связан с экологией.

Популярное
» Самая подробная информация . return_links(); ?>
Сейчас на сайте:
Пользователей: 8
Roselrsx2u, Roseldma2u, aviaavia, eikevetgef, eikevkeice, eikeclekde, eouivkdfv, Whosighedrigh
Роботов: 0
Отсутствуют.
Гостей: 0
Всех: 8
Именниников сегодня нет

Глутаминовая кислота (глутамат)

 статья, Экологические статьи  10-06-2009, 09:21  KAMAZ
Глутаминовая кислота (глутамат)
    Исторически сложилось так, что первыми открытыми ме-
диаторами стали ацетилхолин и моноамины. Это обусловлено
их широким распространением в периферической нервной
системе (по крайней мере, в случае ацетилхолина и норадре-
налина). Однако далеко не они являются наиболее часто
встречающимися медиаторами ЦНС. Более 80% нервных кле-
ток головного и спинного мозга используют в качестве меди-
аторов вещества-аминокислоты, которые переносят основную
часть сенсорных, двигательных и прочих сигналов по нейрон-
ным сетям (возбуждающие аминокислоты), а также осуществ-
ляют управление таким переносом (тормозные аминокисло-
ты). Можно сказать, что аминокислоты реализуют быструю
передачу информации, а моноамины и ацетилхолин создают
общий мотивационно-эмоциональный фон и «наблюдают» за
уровнем бодрствования. Существуют и еще более «медлен-
ные» уровни регуляции деятельности мозга — это системы
нейропептидов и гормональные влияния на ЦНС.
    По сравнению с образованием моноаминов синтез медиато-
ров-аминокислот является для клетки более простым процес-
сом, и все они несложны по химическому составу. Медиаторы
этой группы характеризуются большей специфичностью си-
наптических эффектов — либо конкретному соединению при-
сущи возбуждающие свойства (глутаминовая и аспарагиновая
кислоты), либо тормозные (глицин и гамма-аминомасляная
кислота — ГАМК). Агонисты и антагонисты аминокислот вы-
зывают более предсказуемые эффекты в ЦНС, чем агонисты и
антагонисты ацетилхолина и моноаминов. С другой стороны,
воздействие на глутамат или ГАМК-ергические системы не-
редко приводит к слишком «широким» изменениям во всей
ЦНС, что создает свои трудности.
    Главным возбуждающим медиатором ЦНС является глу-
таминовая кислота. В нервной ткани взаимные превраще-
ния глутаминовой кислоты и ее предшественника глутамина
выглядят следующим образом:

    Будучи заменимой пищевой аминокислотой, она широко
распространена в самых разных белках, и ее суточное потреб-
ление составляет не менее 5—10 г. Однако глутаминовая кис-
лота пищевого происхождения в норме очень плохо проникает
через гематоэнцефалический барьер, что предохраняет нас от
серьезных сбоев в деятельности мозга. Практически весь глу-
тамат, необходимый ЦНС, синтезируется прямо в нервной тка-
ни, но ситуация усложняется тем, что данное вещество являет-
ся также промежуточной стадией в процессах внутриклеточно-
го обмена аминокислот. Поэтому нервные клетки содержат
много глутаминовой кислоты, лишь небольшая часть которой
выполняет медиаторные функции. Синтез такого глутамата
происходит в пресинаптических окончаниях; основной источ-
ник-предшественник — аминокислота глутамин.
    Выделяясь в синаптическую щель, медиатор действует на
соответствующие рецепторы. Разнообразие рецепторов к глу-
таминовой кислоте чрезвычайно велико. В настоящее время
выделяют три типа ионотропных и до восьми типов метабот-
ропных рецепторов. Последние менее распространены и менее
изучены. Их эффекты могут реализоваться как путем подав-
ления активности аценилатциклазы, так и через усиление об-
разования диацилглицерола и инозитолтрифосфата.
    Ионотропные рецепторы к глутаминовой кислоте получи-
ли свои названия по специфическим агонистам: NMDA-рецеп-
торы (агонист К-метил-Б-аспартат), АМРА-рецепторы (аго-
нист альфа-аминогидроксиметилизоксанолпропионовая кис-
лота) и каинатные (агонист каиновая кислота). Сегодня
наибольшее внимание уделяется первому из них. NMDA-pe-
цепторы широко распространены в ЦНС от спинного мозга до
коры больших полушарий, больше всего их в гиппокампе.
Рецептор (рис. 3.36) состоит из четырех белков-субъединиц,
имеющих два активных центра для связывания глутамино-
вой кислоты / и два активных центра для связывания глици-
на 2. Эти же белки формируют ионный канал, который мо-
жет блокироваться ионом магния 3 и канальными блокато-
рами 4.

    Функция глицина состоит в усилении ответов NMDA-pe-
цептора. Происходит это при низких концентрациях амино-
кислоты — меньших, чем необходимо для проявления собст-
венных медиаторных свойств глицина. Сам по себе глицин
постсинаптических потенциалов не вызывает, но при полном
отсутствии глицина их не вызывает и глутамат.
    Ионный канал NMDA-рецептора проходим для ионов Na+,
К+, Са2+ (в этом его сходство с никотиновым рецептором). На
уровне потенциала покоя через него могут осуществлять дви-
жение ионы натрия и кальция. Однако их токи оказываются
выключены, если канал заблокирован ионом Mg2+ (что обычно
наблюдается в некоторое время «на работавшем» синапсе).
При поляризации мембраны нейрона до уровня примерно
-40 мВ происходит выбивание магниевой пробки и рецептор
переходит в активное состояние (рис. 3. 37, а). Такая деполя-
ризация в реальных условиях наблюдается на фоне срабаты-
вания других (не-NMDA) рецепторов к глутаминовой кислоте.
Возврат «магниевых пробок» может занимать несколько ча-
сов, и в течение всего этого периода соответствующий синапс
будет сохранять повышенную активность, т. е. при появлении
глутаминовой кислоты (ГлК) каналы NMDA-рецепторов будут
открываться, создавая условия для входа Na+ и Са2+
(рис. 3.37, б). Данное явление лежит в основе одного из типов
кратковременной памяти и называется долговременной по-
тенциацией.

    Канальные блокаторы кетамин, дизоцилпин (синоним —
МК-801) и другие перекрывают канал NMDA-рецептора и пре-
рывают идущие через него ионные токи. При этом в одних
случаях наблюдается прочное установление «пробки», и соот-
ветствующий препарат оказывается стабильно связан с внут-
ренней поверхностью канала; в других случаях блокада ока-
зывается потенциал-зависимой, и молекулы препарата ведут
себя, подобно ионам Mg2+, покидая канал при деполяризации
мембраны. Последний вариант оказался наиболее перспектив-
ным с точки зрения клинического применения.
    Вход через канал NMDA-рецепторов ионов Na+ и Са2+ оз-
начает, что в итоге возникнет не только ВПСП, но и ряд мета-
болических изменений в цитоплазме постсинаптического ней-
рона, поскольку ионы кальция способны регулировать де-
ятельность многих внутриклеточных ферментов, в том числе
связанных с синтезом других вторичных посредников. Избы-
точная активация этого механизма может быть опасна: если
каналы NMDA-рецепторов открыты слишком долго, в клетку
войдет очень много Са2 и произойдет чрезмерная активация
внутриклеточных ферментов, а взрывообразный рост интен-
сивности обмена веществ может привести к повреждению и да-
же гибели нейрона. Подобный эффект определяется как нейро-
токсическое действие глутамата. С ним приходится считаться
при различных видах перевозбуждения нервной системы, осо-
бенно велика вероятность таких повреждений у людей с врож-
денными нарушениями внутриклеточного транспорта и свя-
зывания ионов кальция (например, их переноса из цитоплаз-
мы в каналы ЭПС).
    В редких случаях наблюдается нейротоксическое действие
глутамата, принимаемого с пищей: плохо проходя из крови в
нервную ткань, он все же способен частично проникать в ЦНС
в тех зонах, где гематоэнцефалический барьер ослаблен (гипо-
таламус и дно четвертого желудочка — ромбовидная ямка).
Возникающие при этом активационные изменения использу-
ют в клинике, назначая по 2—3 г глутамата в сутки при за-
держках психического развития, истощении нервной систе-
мы. Кроме того, глутамат широко используется в пищевой
промышленности как вкусовая добавка (имеет мясной вкус) и
входит в состав многих пищевых концентратов. Очень богаты
им также некоторые восточные приправы, изготовленные из
морской капусты. Человек, съевший несколько блюд японской
кухни, может одномоментно получить 10—30 г глутамата; по-
следствиями этого нередко становятся активация сосудодвига-
тельного центра продолговатого мозга, рост артериального дав-
ления и учащение сердцебиения. Это состояние опасно для здо-
ровья, поскольку может вызвать сердечный приступ и даже
инфаркт. В более тяжелом случае происходит локальная гибель
нейронов, «перенасытившихся» кальцием. Развитие таких оча-
гов нейродегенерации напоминает по форме микроинсульт.
    Поскольку глутамат как медиатор ЦНС распространен
очень широко, эффекты его агонистов и антагонистов захваты-
вают многие системы мозга, т. е. они очень генерализованы.
Типичным следствием введения агонистов является заметная
активация ЦНС — вплоть до развития судорог. Особенно из-
вестна в этом смысле каиновая кислота — токсин одной из во-
дорослей Японского моря, вызывающий в больших дозах де-
генерацию глутаматергических нейронов (табл. 3.4).
Антагонисты глутаминовой кислоты в норме оказывают
тормозящее действие на работу мозга и способны избиратель-
но снижать патологическую активность ЦНС. Препараты этой
группы эффективны при эпилепсии, паркинсонизме, болевых
синдромах, бессоннице, повышенной тревожности, некото-
рых видах депрессии, после травм и даже при болезни Альц-
геймера. Однако конкурентные антагонисты NMDA-рецепто-
ров пока не нашли клинического применения в силу слишком
большой генерализованности изменений. Наиболее перспек-
тивной группой оказались блокаторы ионных каналов, при-
чем не связывающиеся с каналом слишком прочно (например,
амантадин, будипин, мемантин).
    Внедрение этих препаратов во врачебную практику в на-
стоящее время только начинается. Они особенно эффективны
в ситуациях избыточной активности NMDA-рецепторов, кото-
рые возникают как результат недостаточно прочного удержа-
ния магниевых пробок; в этих же целях пытаются использо-
вать блокаторы места связывания глицина с NMDA-рецепто-
ром (ликостинел).
    Другое соединение, уже получившее практическое приме-
нение, — ламотриджин. Механизм его действия, тормозящего
глутаматергическую систему, заключается в стабилизации
пресинаптических мембран, поэтому выделение медиатора в
синаптическую щель заметно снижается. Ламотриджин —
перспективный- противоэпилептический препарат, особенно
при сочетании с агонистами ГАМК.
 
    Особой категорией веществ, связанных с деятельностью
NMDA-рецепторов, являются «прочные» блокаторы их ионных
каналов. Наиболее известен среди цих кетамин (синоним —
калипсол), который используется в клинике как препарат,
оказывающий мощное анальгезирующее действие, а также
вызывающий быстрый наркоз. Побочный эффект кетамина —
появление галлюцинаций. Галлюциногенное действие значи-
тельно более выражено у второго препарата данной группы —
фенциклидина, который исходно также использовался для
обезболивания, но затем перестал применяться, сохранив
«значение» как наркотик-галлюциноген.
    Эффекты фенциклидина своеобразны: в малых количест-
вах он вызывает эйфорию и онемение; речь и координация
движений нарушаются. При увеличении дозы возникает зату-
маненность зрения, однако визуальные (зрительные) галлюци-
нации редки (в отличие от ЛСД), и в основном происходит на-
рушение осязательных ощущений. Действие наркотика про-
должается обычно несколько часов, но после больших доз —
до нескольких дней и даже недель. Вероятность «плохих путе-
шествий» очень велика — 50—80%. Нередко наблюдаются
вспышки ярости и даже депрессии, требующие дальнейшего
медицинского вмешательства.
    Инактивация глутаминовой кислоты осуществляется в ос-
новном путем захвата глиальными клетками (астроцитами),
затем происходит превращение ее в глутамин, аспарагиновую
кислоту и ГАМК. Аспарагиновая кислота (аспартат) также
может выполнять в ЦНС функции возбуждающего медиатора.
По своей химической формуле она очень близка к глутамино-
вой и действует на те же рецепторы.
загрузка...

Информация

Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии в данной новости.