Экологический портал

Это интересно!
Почему важно вступить в группу!
Наш опрос
Как вы связаны экологией ?
Работаю экологом.
Учусь в институте на эколога.
Изучаю экологию в школе.
Участвую в олимпиаде по экологии.
Просто увлекаюсь экологией.
Никак не связан с экологией.

Популярное
» return_links(); ?>
Сейчас на сайте:
Пользователей: 8
Roselrsx2u, Roseldma2u, aviaavia, eikevetgef, eikevkeice, eikeclekde, eouivkdfv, Whosighedrigh
Роботов: 0
Отсутствуют.
Гостей: 0
Всех: 8
Именниников сегодня нет

Медиаторы-пептиды

 статья, Экологические статьи  10-06-2009, 09:34  KAMAZ
Медиаторы-пептиды
    Пептидные медиаторы — вещества, состоящие из цепо-
чек аминокислот. Первым из них было открыто вещество Р
(от powder — порошок), выделенное из сухого порошка спин-
ного мозга. Этот пептид состоит из 11 аминокислот
(рис. 3.39). Его введение в кровь в очень малых дозах вызыва-
ет расширение кровеносных сосудов и спазм кишечника (ре-
цепторы находятся на гладких мышечных клетках).
    Вещество Р вырабатывается нейронами спинномозговых
ганглиев, связанными с восприятием болевой чувствительно-
сти. Пептид обнаруживается как в пресинаптических оконча-
ниях их аксонов (задние рога спинного мозга), так и в чувст-
вительных нервных окончаниях кожи. В задних рогах веще-
ство Р работает (совместно с глутаминовой кислотой) как
истинный медиатор, передающий сигнал на нейроны серого
вещества. В коже оно выполняет гормоноподобную функцию,
вызывая воспалительный процесс. Вырабатывается вещество
Р и некоторыми интернейронами ЦНС. В таком случае оно со-
держится в пресинаптических окончаниях совместно с други-
ми медиаторами (например, ГАМК).
    Наиболее изученной группой пептидных медиаторов счи-
таются опиоидные пептиды. Их название происходит от опи-
ума — субстанции, выделенной из мака Papaver somniferum и
обладающего анальгетическим и эйфорическим действием
(рис. 3.40). Под влиянием опиума по мере увеличения дозы на-
блюдается обезболивание, успокоение и засыпание. В 1803 г.
было выделено основное действующее начало опиума, назван-
ное морфином. Показано, что обезболивающие эффекты мор-
фина осуществляются через задние рога спинного мозга,
эйфорические влияния (безмятежность, отрешенность, «пла-
вание в теплых облаках») — через гипоталамус, где располо-
жен центр положительных эмоций. Засыпание связано с об-
щим торможением стволовых структур. Сверхбольшие дозы
морфина могут вызвать остановку дыхания.

    В 70-е годы были найдены рецепторы к морфину — опи-
оидные рецепторы. Затем в течение нескольких лет шел по-
иск присоединяющихся к ним эндогенных медиаторов. В ито-
ге оказалось, что последние являются веществами пептидной
природы (опиоидные пептиды). В настоящее время среди них
выделяют в зависимости от первичной структуры эндоморфи-
ны D аминокислоты), энкефалины E аминокислот), эндорфи-
ны A0 и более аминокислот), динорфины (8 и более аминокис-
лот). Все опиоидные пептиды имеют две общие черты: они на-
чинаются с тирозина, и недалеко от тирозина (через одну или
две аминокислоты) находится фенилаланин.

    Ситуация усложнилась, когда было показано, что опиоид-
ные пептиды влияют по крайней мере на три типа рецепторов
(мю-, дельта- и каппа-), причем морфин является агонистом
лишь первого из них. Наиболее избирательными по отноше-
нию к мю-рецепторам являются эндоморфины; по отноше-
нию к дельта-рецепторам — энкефалины; по отношению к
каппа-рецепторам — динорфины. Первичная структура этих
рецепторов совпадает на 50—70%; все они (хотя и в разной
мере) обладают обезболивающим, эйфорическим и тормозя-
щим действием.
    Синтез медиаторов-пептидов (в том числе опиоидных)
протекает значительно сложнее по сравнению с синтезом меди-
аторов других групп. В ходе этого процесса рибосомы вначале
строят белок-предшественник, а затем особые ферменты выре-
зают из него необходимые фрагменты, причем один белок мо-
жет содержать внутри себя несколько медиаторов-пептидов.
Основной механизм действия опиоидов в ЦНС — преси-
наптическое торможение выделения медиаторов. Рассмотрим
его на примере задних рогов спинного мозга, передающих бо-
левую чувствительность (рис. 3.41).
    Из схемы видно, что, соединяясь с пресинаптическими ре-
цепторами, энкефалины способны ослабить работу основного
синапса двумя путями. Во-первых, они понижают активность
аденилатциклазы (АЦ) и синтез цАМФ; во-вторых, действуя
через фосфолипазу, способствуют открыванию хемочувстви-
тельных К+-каналов; в результате активность Са2+-каналов
снижается, поскольку она зависит и от количества цАМФ, и
от потенциала на мембране. Количество входящего кальция
падает, это уменьшает выброс везикул с глутаматом и вещест-
вом Р, и передача боли ослабляется.
    Опиоиды способны по тому же механизму блокировать вы-
деление и других медиаторов — моноаминов и аминокислот.
В ядрах шва они ослабляют активность ГАМК-ергической пе-
редачи, тормозящей серотониновые нейроны, поэтому под
влиянием энкефалинов эти нейроны активируются, ослабляя
проведение боли в спинном мозге.
    Морфин и сходные с ним соединения — агонисты опиоид-
ных рецепторов. Эти вещества вызывают очень сильное преси-
наптическое торможение и могут привести к полному обезбо-
ливанию. Однако анальгетический эффект носит временный
характер, поскольку проводящий боль нейрон быстро «нараба-
тывает» дополнительное количество аденилатциклазы. В этом
и состоит механизм привыкания к морфину, когда для дости-
жения эффекта нужно вводить все большее количество препа-
рата (рис. 3.42). С каждым разом активность аденилатцикла-
зы растет, что требует увеличения вводимой дозы для дости-
жения анальгезии (привыкание).

    При попытке отказа от морфина количество цАМФ в
пресинаптическом окончании может оказаться гораздо выше
нормы. Это приведет к более интенсивной передаче болевых и
прочих сигналов. В таком случае можно говорить о возникно-
вении зависимости, которая проявляется в абстинентном
синдроме (глубокая депрессия, боли). Чтобы снять синдром,
нужно вновь ввести морфин, и возникает замкнутый круг.
Важно, что для опиоидов зависимость вырабатывается очень
быстро — после 3—5 применений (в дофаминергической и
ГАМК-ергических системах — после десятков и сотен приме-
нений).
    Зависимость от морфина была обнаружена в XIX веке при
применении его в госпиталях для обезболивания. Тогда воз-
никла идея найти аналоги морфина, снимающие боль, но не
приводящие к привыканию. В результате в конце века был
синтезирован героин («героическое обезболивающее»)— пре-
парат, в 10 раз более активный, чем морфин. Однако через не-
сколько лет оказалось, что скорость привыкания к героину
еще больше, — ив 20-е годы он был запрещен, перейдя из раз-
ряда лекарственных препаратов в разряд наркотиков.
    В настоящее время опиум и героин производят в основном
на Ближнем Востоке (Афганистан, Пакистан, Иран), в Юго-
Восточной Азии (Лаос, Бирма, Таиланд) и Мексике. Его рас-
пространение контролируется организованными криминаль-
ными структурами, ряды которых пополняются наркомана-
ми, попавшими в зависимость от героина. Кроме того, упо-
требление этого препарата сопряжено с риском заражения
СПИДом, гепатитом и другими заболеваниями, передающими-
ся в том числе и через использованный шприц. Только в США
количество героиновых наркоманов оценивается в 500 тыс.
человек, и ежегодно регистрируется более 1 тыс. смертей от
передозировки.

    Тем не менее в клинике опиоиды остаются самыми мощ-
ными из известных анальгетиков и незаменимы для снятия
наиболее тяжелой боли (травмы, злокачественные опухоли).
При этом наряду с морфином используется кодеин — другой
опиоид, содержащийся в маке. Он обладает более слабым
анальгетическим и эифорическим действием и входит в состав
таблеток «Пенталгин» и «Седалгин». Кроме того, кодеин из-
бирательно тормозит активность кашлевого центра и приме-
няется как противокашлевый препарат.
    Разработано также значительное количество синтетиче-
ских аналогов морфина. Некоторые из них сравнимы с прото-
типом по активности (метадон), некоторые — слабее (пентазо-
цин; вызывает меньшее привыкание) или сильнее (фентанил;
используется для анестезии). Все эти вещества относятся к
группе наркотических анальгетиков. Их не следует смеши-
вать с ненаркотическими анальгетиками, которые действуют
не на ЦНС, а на возбудимость болевого рецептора (анальгин,
ацетилсалициловая кислота — аспирин).
    Используется в клинике и антагонист опиоидных рецепто-
ров налоксон. Его применяют при передозировке наркотиче-
ских анальгетиков и приеме сверхдоз морфина и героина.
Применяется налоксон также для диагностики наркомании.
Его введение вызывает (при наличии зависимости от опиатов)
развитие проявлений абстинентного синдрома.
    Вещество Р, энкефалины и эндорфины — это только от-
дельные представители регуляторных нейропептидов. Раз-
нообразие этого класса медиаторов и модуляторов деятельнос-
ти нервной системы чрезвычайно велико. В него входят сотни
соединений, составляющие несколько десятков семейств. Да-
леко не для всех из них к настоящему времени найдены в
ЦНС специфические рецепторы, и далеко не все они присутст-
вуют в нервной ткани в заметном количестве. Дело в том, что
многие неиропептиды являются фрагментами пептидных гор-
монов и гормонов-белков, выполняющих специфические функ-
ции в периферических органах. В этом случае их появление в
мозге может быть следствием распада гормона в плазме крови
или лимфе. Однако многие нейропептиды вырабатываются
нервными клетками в дополнение к основным медиаторам и,
накапливаясь в везикулах, выбрасываются из пресинаптиче-
ского окончания. В этом случае они обычно вызывают не от-
крывание ионных каналов, а медленные метаболические изме-
нения в постсинаптической клетке (что и подразумевает тер-
мин «модуляторы деятельности нервной системы»).
    Приведем несколько примеров. Тиролиберин (один из ли-
беринов гипоталамуса) одновременно способен активировать
эмоциональное поведение и бодрствование, а также дыхатель-
ный центр. Холецистокинин — стимулятор сокращений
желчного пузыря; его короткий участок вызывает тревож-
ность и страх. Вазопрессин управляет деятельностью почек;
его фрагменты активируют процессы запоминания. Адрено-
кортикотропный гормон «включает» надпочечники; его уча-
стки стимулируют внимание и классифицируются как ноот-
ропы. Представителем последнего семейства является исполь-
зуемый в клинике препарат «Семакс» — пептид, состоящий
из семи аминокислот. Его интраназальное (закапывание в
нос) применение позволяет улучшить состояние поврежден-
ных или незрелых нервных клеток, в связи с чем семакс ис-
пользуется после инсультов, травм, при дегенерациях сетчат-
ки и периферических нервов.
    Существуют нейропептиды, избирательно управляющие
половым поведением, пищевой мотивацией, терморегуля-
цией. В целом соединения этой группы образуют сложную
иерархическую систему, в которой одни нейропептиды акти-
вируют или подавляют высвобождение других нейропепти-
дов. Последние способны воздействовать как на метаболизм
нейронов, так и на функционирование «классических» меди-
аторных систем; при этом сфера влияний конкретного нейро-
пептида часто ограничивается узким кругом эффектов, свя-
занных, например, только с какой-либо одной биологически
значимой потребностью или с определенным типом памяти.
загрузка...

Информация

Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии в данной новости.